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第七节 急性呼吸窘迫综合征（第3页）

④ＮＯ还可抑制血小板和细胞黏附。⑤吸入ＮＯ可减轻肺表面活性物质受损程度。

２）剂量。短期应用ＮＯ的安全性已得到确认，吸入１５～２０ｐｐｍ即可发挥作用，长期应用是否安全尚不清楚。

３）应用前景。虽然观察性研究提示吸入ＮＯ对ＡＬＩ和ＡＲＤＳ可能有效，但Ⅱ期临床试验却表明吸入ＮＯ没有减少死亡率或缩短机械通气时间。因此，目前尚不能推荐将ＮＯ作为常规治疗手段，但是用于难治性低氧血症的抢救性治疗可能是有效的。最近的研究表明，内皮素受体拮抗剂Ｔｅｎｚｏｓｅｎｔａｎ可明显减少肺损伤犬的肺动脉压力和改善心脏功能，提示有望用其治疗ＡＲＤＳ伴发的肺动脉高压。但是否可用于临床，最后还要靠随机多中心临床试验证实其可行性。

（２）前列腺素Ｅ１（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ１，ＰＧＥ１）：ＰＧＥ１是一个重要的嗜中性粒细胞和巨噬细胞趋化因子，具有扩血管、抗炎、抑制血小板聚集等作用。有两种给药途径，ＰＧＥ１每分钟３０ｎｇ／ｋｇ左右的静脉输注；ＰＧＥ１每分钟以６～１５ｎｇ／ｋｇ吸入。二者比较，均能降低肺血管阻力和肺动脉压，使右心射血分数增加，但体循环阻力前者显著降低，后者具有更高的氧分压、氧供、混合静脉血氧饱和度。目前尚不能推荐将ＰＧＥ１作为常规治疗手段，有待于进一步临床研究。

（３）酚妥拉明：是α肾上腺素能受体拮抗剂。

１）作用机理。可引起全身血管阻力和肺血管阻力的降低。

２）不良反应。直立性低血压、瘙痒、恶心、呕吐等。低血压、严重动脉硬化、心脏器质性损害、肾功能减退患者禁用。忌与铁剂配伍。

（４）山莨菪碱（６５４－２）：是山莨菪碱中提取的一种生物碱。

１）作用机理。具有扩张血管、改善平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、保护呼吸道通畅、改善氧合等作用。

２）不良反应。口干、面红、轻度扩张瞳孔、视物模糊、心律增快、排尿困难等。脑出血急性期、青光眼患者禁用。

４．肺表面活性物质（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｓｕｒｆａｃｅｎｔ，ＰＳ）替代疗法。

应用处于临床探索阶段。

（１）成分：ＰＳ是由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成和分泌的一种复合磷脂，含８５％～９０％的磷脂，磷脂中７０％～８０％为卵磷脂，卵磷脂中６０％含双饱和脂肪酸，主要是二棕榈酰卵磷脂（ＤＰＰＣ），是降低表面张力的主要成分，８％～１０％的蛋白质，５％的中性脂肪及少量无机盐。

（２）给药时机：近年来大量的动物实验及临床研究均表明应该早诊断早治疗，最好是在ＡＲＤＳ的早期阶段即ＡＬＩ期就给予用药，甚至有学者认为对于那些有肺损伤倾向的患者给予预防性用药，但这还有待进一步临床验证。

（３）给药方式：气管内滴入、通过支气管镜给药和雾化吸入三种途径。气管内滴入法是常规给药方法。ＰＳ以混悬液形式，通过气管插管，经细导管滴入肺内。气管内滴入法是严重ＡＲＤＳ患者最好的选择，因为应用这种方法可以在很短的时间内将足量的ＰＳ注入气管内；而对于那些肺损伤较轻的患者雾化吸入可能是最好的选择。

（４）剂量：文献报道，用药剂量单次为２５～３００ｍｇ／ｋｇ，具体应根据ＡＲＤＳ的病情，ＰＳ用量宜偏大，给药时间偏长。

（５）通气模式：不同的呼吸方式影响肺内ＰＳ的稳定性和构成，小ＶＴ（６～８ｍｌ／ｋｇ）加上适当的呼气末正压通气（ＰＥＥＰ）（５～１０ｃｍＨ２Ｏ）有利于ＰＳ疗效的发挥。

（６）不良反应：虽然大量的临床研究证明ＰＳ并不是治疗严重ＡＲＤＳ的特效药物，但可以证明使用ＰＳ是可行的、安全的，至今还未发现不良反应。

（７）疗效：１９９６年在北美首次进行了一项前瞻性的、多中心大规模的临床研究，结果表明两组在氧合指数、平均气道压、３０日生存率、机械通气时间及重症监护病房住院时间等都没有差异。１９９７年Ｈａｆｎｅｒ采用气管内直接滴注天然的肺表面活性剂Ｓｕｒｖａｎｔ（２５ｍｇ／ｍｌ）来治疗ＡＲＤＳ患者，结果发现５０ｍｇ／ｋｇ分４次给药的效果最好，其２８日死亡率比对照组（４３．８％）下降了１５％。２００１年，北美和欧洲、南非两地的研究者同时对肺表面活性剂Ｖｅｎｔｉｃｕｔｅ（每毫升含１ｍｇ重组蛋白ＳＰ２Ｃ和５０ｍｇ磷脂）进行了大规模的三期临床试验，结果表明ＰＳ能够明显提高ＡＲＤＳ患者的氧合，但机械通气时间和死亡率与对照组无区别。

是否可用于临床，最后还要靠随机多中心临床试验证实其可行性。

５．抗凝治疗。炎症反应与凝血系统密切相关。多种炎性细胞因子，均能激活凝血系统。反过来急性脓毒症时凝血酶除了促凝血外，还激活血管内皮细胞，引起中性粒细胞和单核细胞黏附，还通过诱导内皮—血小板活化因子激活中性粒细胞。

（１）低分子肝素：早期使用肝素皮下注射，可减少肺毛细血管内皮损伤引起的微血栓形成。但动物研究证实肝素并不能改善肺损伤。

１）作用机理。与抗凝血酶Ⅲ及其复合物结合，加强对凝血酶的抑制作用。

２）用法。５０００Ｕ皮下注射，１２ｈ１次。

３）不良反应。皮肤、黏膜、牙龈出血；偶见血小板减少；肝转氨酶升高；皮肤过敏等。

４）禁忌证。严重出血、凝血疾患、组织器官损伤出血、细菌性心内膜炎、急性消化道和脑出血、对本品过敏的患者。有出血倾向者和孕妇、产后妇女禁用。

５）药物相互作用。阿司匹林、非甾体抗炎药、抗血小板药、维生素Ｋ拮抗剂、葡萄糖等可加强本品的抗凝作用。

（２）活化蛋白Ｃ：研究发现，应用活化蛋白Ｃ治疗严重败血症患者后死亡率从３０．８％降至２４．７％。除抗凝外，活化蛋白Ｃ还通过降低血浆ＩＬ－６水平达到抗炎的目的。其Ⅲ期临床试验结果显示，采用活化型重组人蛋白Ｃ治疗２８日后，严重感染患者死亡相关风险降低１９．４％，绝对死亡率降低６．１％。尽管目前还没有确切证据表明活化蛋白Ｃ可改善ＡＬＩ／ＡＲＤＳ患者预后，但由于上述败血症患者中有许多已符合ＡＬＩ／ＡＲＤＳ诊断标准，因此有理由推断活化蛋白Ｃ将在某种程度上能降低ＡＬＩ／ＡＲＤＳ患者死亡率。

（３）组织因子通路抑制剂（ＴＦＰＩ）：Ⅱ期临床试验运用ＴＦＰＩ降低脓毒症患者的死亡率。

６．沐舒坦（盐酸溴环己胺醇）。沐舒坦是一种较新的黏液溶解剂，近年来大剂量沐舒坦对呼吸的保护作用越来越受到重视，已有较多的学者将其用于ＡＲＤＳ的预防及治疗，取得了满意的效果。

（１）机理：①减少肿瘤坏死因子α及相关炎性介质的释放，减轻过度炎症反应引起的肺破坏作用。②具有抗氧化作用，防止氧自由基对肺组织的损伤。③刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞合成并分泌内源性ＰＳ，降低表面张力，防止肺泡萎陷。同时，抑制磷脂酶Ａ对ＰＳ的降低，增加肺顺应性。④减轻ＡＲＤＳ时气管壁离子转运和电位差的破坏。

（２）剂量：各个临床研究剂量差异很大，一般０．５～３ｇ／２４ｈ。

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